再探“腫瘤細胞的血管新生與生長因子間的關係”

接續著上一篇生長因子與腫瘤關係的探討，在此我想更深一層來說說血管新生理論的發展過程，以更進一步讓大家知道生長因子與腫瘤細胞的確實關係。在說故事前，我先摘錄一篇台北榮民總醫院腫瘤科 顏厥全 醫師關於癌症與血管新生的文章讓大家開開胃!

『血管新生對腫瘤的生長非常重要。當腫瘤只有2 -3 m m大小時，它可依靠滲透作用(diffusion)自外界取得養份。但是一旦超過這個大小，就必需由新生血管來獲取養份。在實驗室中，若將腫瘤細胞種在動物身上無血管的區域(如眼睛的前房)，腫瘤呈休眠(dormant)狀態；但若種在血管豐富的虹膜區(iris)，腫瘤則可快速生長。另外，血管新生與腫瘤的轉移也有密切的關係。腫瘤細胞必需先生成新的血管，才能進入循環系統，轉移至其他器官；而一旦腫瘤細胞到達其他器官後，也必需先生成新的血管，才能落地生根。

血管新生除了在傷口修補及女性的生殖週期中扮演一定的角色外，在正常人身上很少發生。根據統計，正常人身上僅0.01%的內皮細胞在進行分裂。研究發現在體內存有促進血管新生及抑制血管新生的兩大類物質。在正常人體內抑制血管新生的物質較多，因此血管新生很少發生；反之，在腫瘤患者身上，因促進血管新生物質的分泌，以及抑制血管新生物質的減少，而促使血管新生。

促使血管新生的物質很多。目前被研究最多的是vascular endothelial growth factor (VEGF)及basic fibroblast growth factor (bFGF)。這兩種物質的量在許多癌症患者的血液及尿液中有增加的現象。而抑制血管新生的物質也很多，根據其作用可分為四大類：1) 可抑制腫瘤分泌促使血管新生物質的物質。如干擾素(interferon)可抑制癌細胞分泌bFGF。2) 可抑制促使血管新生物質作用的物質。如suramin可抑制bFGF與其受體的結合。3) 可抑制內皮細胞對促使血管新生物質的反應的物質。如thrombospondin及angiostatin。4) 可干擾周邊結締組織間質(matrix)的代謝的物質。

在瞭解了血管新生與癌症的關係以後，科學家們也開始應用各種方式來抑制血管新生，來治療癌症。目前最被看好的是angiostatin。如前所述，angiostatin的作用機轉在抑制內皮細胞對促使血管新生物質的反應。Folkman等人在不同的老鼠身上分別種上三種老鼠的腫瘤細胞(肺癌、纖維肉瘤、網狀細胞肉瘤)，以及三種人類的腫瘤細胞(攝護腺癌、大腸癌、乳癌)。將angiostatin打在這些老鼠身上，可使這些不同的腫瘤均縮小95%以上。而且angiostatin並無顯著副作用。另一個類似的藥物則是endostatin，目前科學家正在研究中。』

血管新生理論是哈佛大學Folkman醫師首先提出的，他在服役時候與他的研究夥伴 貝克 醫師在美國海軍研究所研究實驗白鼠甲狀腺癌時，發現癌塊若無血液供應，便會自然萎縮消除，因此，福克曼大膽的假設「癌症細胞若無血液供應則癌細胞會無法生長而自然萎縮」。後來Dr. Folkman回到哈佛大學波士頓兒童醫院擔任小兒外科醫師及主任，在繁忙的臨床工作之餘，他繼續研究著這個假設理論，儘管在研究的過程中受到許多的挫折甚至訕笑，他仍然一貫的信守著他的觀察與假設，從一次次的實驗中，他累積了許多的經驗，從初步得到的結果他做了一些假設，最重要的假設就是“腫瘤細胞誘發周圍的血管新生必須藉由某種因子的媒介”，但是在純化這個因子的過程中Dr. Folkman及他的研究團隊是吃足苦頭，後來經過長時間的實驗純化出這些特異性蛋白質包括所謂的VEGF(血管內皮細胞生長因子)以及bFGF(基本纖維母細胞生長因子)。Dr. Folkman確實證明了癌細胞的生長和轉移都和血管新生有密切的關係，而腫瘤血管新生的程度和腫瘤的惡性度及臨床的預後息息相關。當腫瘤細胞增長分裂至0.2公分左右，會開始誘導癌細胞周圍血管的新生，以提供其養分和氧氣，甚至藉由新生的血管來幫助癌細胞的轉移。在這個過程中，腫瘤細胞會先釋放出生長因子到鄰近的組織，這些生長因子會刺激存在的健康血管萌生(sprout)出新的血管到癌細胞組織內。一旦新生血管進入癌細胞組織內，腫瘤即快速變大，進而侵犯局部器官，甚至藉由新生成的血管進入血液循環中，到達其他的器官中而形成轉移癌(metastases)。

後來，Dr. Folkman及其研究團隊又發現早期轉移癌中只有一個較大的癌細胞組織會因為大量的血管新生而繼續成長，其他的小轉移癌並不會蓬勃的發展出新生血管，於是他認為在小轉移癌周圍一定有某些抑制血管新生的物質存在，秉持著跟過去一致的決心與信念，經多年的努力之後，終於兩種蛋白質成分的物質被純化出來，他分別將它們命名為angiostatin與endostatin。在經過一些動物活體實驗後證實這兩種蛋白質確實能夠抑制腫瘤細胞的新生血管生成，並發表其研究論點：「餓死癌細胞理論」，於是今日根基於Dr. Folkman的研究所發展出來的一些血管新生抑制劑大約有20多種正在進行一連串的人體實驗，抗血管新生療法(Anti-angiogenesis therapy)儼然成為目前最熱門的研究主題，他的臨床應用範圍當然不僅限於癌症治療，所有因為血管新生作用所導致的疾病，例如糖尿病視網膜病變、類風濕性關節炎、牛皮癬等，抗血管新生療法都能提供新的治療方向。

寫到這裡，大家是否看出重點？我要敘述的重點在於生長因子在癌細胞組織成長的角色並不是主動的誘發癌細胞的產生，而是因為癌細胞爲求存活而釋出某些生長因子來建立他的維生血管，所以假如沒有癌症細胞的存在，生長因子是不會誘發癌症的；當有癌細胞組織存在時，即使沒有外來的生長因子，癌細胞本身爲了存活，還是會釋出生長因子來誘發周圍的血管新生。對正常人體生理來說，自然狀態下會存在著抑制血管新生的機制，來對抗不良組織細胞所想促生的血管新生作用，這就是大自然奧妙之所在。

Dr. Hsieh 2006/12/1 於高雄市

另外摘錄程樹德先生的一篇文章供大家參考!其中也談到癌症細胞會釋出某些生長因子來促進血管新生！

有一類新型抗癌藥，可抑制血管生成，理論上將阻止癌細胞團接受氧氣及營養的供應，如此使之窒息而死，這種也叫「抗血管新生療法」，針對基因穩定的內皮細胞（即構成血管的細胞）施其作用，因之研究此藥的人，認為癌細胞該沒法突變出抗藥能力。

但這個假設太低估了癌細胞的變化能耐，好些臨床試驗都發現，癌細胞可以逐步演化出抗藥性，而不受抗癌藥鉗制，原因為何呢？最近卡薩諾瓦等人發現，癌症細胞利用另一個管道，來刺激內皮細胞，使它製造血管。

當使用抗體來堵塞住血管內皮細胞生長因子的二號接受器時（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2），小老鼠胰臟癌細胞團確因血管缺乏而暫停生長，但癌細胞會分泌纖維芽細胞生長因子（Fibroblast Growth Factor），來刺激內皮細胞，生成血管，癌細胞團就又增大了，此時人若使出第二招，也即塞住這一條信息傳遞通道，那麼癌團無力招架，就因缺氧而逐漸萎縮。這發現指出，抗血管新生的療法，依然得師法「雞尾酒療法」，得同時用兩種反血管生成的藥，方能制癌細胞於死地。

取材自：Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors, 2005, Cancer Cell 8 : 299-309

原文摘要:來自美國加州大學舊金山分校的報告

Cancer Cell. 2005 Oct;8(4):299-309.

Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors.

Casanovas O, Hicklin DJ, Bergers G, Hanahan D.

Department of Biochemistry and Biophysics, Comprehensive Cancer Center, and Diabetes Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California 94143, USA.

Function-blocking antibodies to VEGF receptors R1 and R2 were used to probe their roles in controlling angiogenesis in a mouse model of pancreatic islet carcinogenesis. Inhibition of VEGFR2 but not VEGFR1 markedly disrupted angiogenic switching, persistent angiogenesis, and initial tumor growth. In late-stage tumors, phenotypic resistance to VEGFR2 blockade emerged, as tumors regrew during treatment after an initial period of growth suppression. This resistance to VEGF blockade involves reactivation of tumor angiogenesis, independent of VEGF and associated with hypoxia-mediated induction of other proangiogenic factors, including members of the FGF family. These other proangiogenic signals are functionally implicated in the revascularization and regrowth of tumors in the evasion phase, as FGF blockade impairs progression in the face of VEGF inhibition.